Fisiopatologia della via nocicettiva

Definizione di dolore neuropatico

Dott. Simone Vigneri

La moderna definizione di dolore neuropatico lo descrive come un dolore che si sviluppa come conseguenza diretta di una lesione o patologia del sistema somatosensoriale.
Il suo inquadramento può essere fatto dal punto di vista anatomico (e.g., periferico, spinale, encefalico), in base alla sua distribuzione (e.g., mononeuropatie, multineuropatie, polineuropatie, neuronopatie), funzionale (e.g., neuropatie sensitive, motorie, autonomiche).


Inoltre la fisiopatologia del nervo prevede due tipologie di danno: demielinizzante e assonale.

Le lesioni assonali sono caratterizzate da perdita di fibre e la conseguenza, dal punto di vista neurofisiologico, sarà una ridotta ampiezza dei potenziali d’azione con velocità di conduzione solo modicamente rallentata, segni di denervazione e reinnervazione.

Nel danno demielinizzante (dovuto a riduzione/alterazione del rivestimento mielinico) si osserva un decremento nella velocità di conduzione degli impulsi nervosi con ampiezza relativamente conservata.

La fisiopatologia del dolore prevede differenti modalità di presentazione, talvolta progressive, il cui riconoscimento può risultare fondamentale in fase diagnostica e nell’approccio terapeutico.

Il dolore da persistente eccitabilità dei nocicettori è caratterizzato da:

  • Sensibilizzazione periferica persistente
  • Aumento dei canali del Na+ e e ligandi a-adrenergici
  • Allodinia statica meccanica e termica al caldo (fibre C), dolore mantenuto dal simpatico
  • Responsiva a trattamenti locali (e.g., lidocaina) e sistemici (anche FANS), radiofrequenza pulsata (RFP)

Il dolore da dismielinosi/demielinizzazione o da neuroma è già un dolore neuropatico puro, associato a:

  • Lesione assonale (dal ganglio della radice dorsale si sviluppa attività ectopica spontanea e sensibilizzazione a vari stimoli) o demielinizzante
  • Aumento canali multipli, riverberazione del potenziale d’azione, efapsi, injury discharge, ipereccitabilità gangliare
  • Allodinia statica meccanica, termica + area di ipoestesia periferica
  • Può rispondere a blocco con lidocaina sist., terapia farmacologica, RFP, spinal cord stimulation (SCS)

dolore-neuropatico

Nel dolore da deafferentazione si ha una disconnessione del I neurone sensitivo dal SNC. Si osserva:

  • Deafferentazione di I e II neurone
  • Degenerazione di fibre periferiche, disinibizione con ipersensibilità e anomala reinnervazione del terminale centrale
  • Allodinia dinamica + deficit sensitivi con distribuzione metamerica
    Terapia farmacologica, (SCS ?)

La presenza di allodinia dinamica suggerisce la presenza di una lesione delle fibre C (nocicettive) che lascia gli strati spinali della sostanza gelatinosa liberi di essere colonizzati
da fibre Ab (della sensibilità esterocettiva) –> uno stimolo tattile evocherà dolore.

Consideriamo infine il dolore centrale, che può coinvolgere qualsiasi punto del nevrasse e prevede:

  • Danno del II neurone e sensibilizzazione centrale
  • Plasticità sinaptica, disinibizione talamo-corticale, iperattività NMDA-mediata
  • Allodinia dinamica + gravi deficit sensitivi con distribuzione metamerica
  • Terapia farmacologica (scarsi risultati)

L’iperattività delle fibre C, seguito dall’azione della sostanza P (recettori per neurochinina) e di amminoacidi eccitatori come il glutammato (recettori AMPA e kainato, NDMA) può rappresentare il primum movens dei meccanismi di sensibilizzazione grazie all’aumentato ingresso intracellulare di ioni Ca++ a livello delle corna dorsali del midollo spinale.

Una qualsiasi noxa algogena (stress, traumi, infiammazione) provoca inizialmente una reazione locale infiammatoria con produzione di citochine proinfiammatorie (e.g., TNF-alfa, IL-1) che si autoalimenta in assenza di freni (e.g., citochine antiinfiammatorie) e promuove l’espressione di recettori normalmente non espressi sulla superficie cellulare –> sensibilizzazione.

In corso di sensibilizzazione periferica si può verificare scarica neuronale spontanea a livello del neuroma, ridotta soglia di attivazione, aumentata risposta agli stimoli, sviluppo di pacemaker neuronali ectopici, aumentata espressione di canali ionici; inoltre assoni demielinizzati limitrofi possono sviluppare connessioni elettriche anomale.

Nella sensibilizzazione centrale invece è comune l’ipereccitabilità dei neuroni ad ampio spettro dinamico (WDR), l’amplificazione dell’input delle fibre C, gating di fibre A- delta verso le A-beta.

Per iperalgesia primaria (tipica della sensibilizzazione periferica) si intende un abbassamento della soglia con aumento della percezione del dolore nella sede di applicazione di stimoli algogeni.

Caratterizzata da iperalgesia puntoria e termica + allodinia meccanica statica. L’iperalgesia secondaria (sensibilizzazione centrale) invece si associa ad aumento della percezione dolorosa in aree non direttamente interessate dal danno tessutale, ma le cui fibre afferenti convergono sugli stessi “WDR-neurons” sui quali terminano le fibre afferenti dalla zona del danno tessutale (sede di iperalgesia primaria).

A differenza dell’iperalgesia primaria, l’anestesia locale della zona di iperalgesia secondaria non abolisce la risposta dolorosa.

Si associa spesso a allodinia dinamica tattile, aumentata sommazione temporale e after-sensation.

Per essere definito tale, il dolore centrale necessita che la lesione primitiva origini nel SNC: il dolore prodotto da una lesione nervosa periferica con secondaria promozione di un coinvolgimento centrale non può essere definito propriamente dolore centrale: in questi casi si parla di dolore neuropatico periferico e centrale o di rinforzo del dolore da “ipereccitabilità centrale”.

Quale che sia la sua patogenesi, il dolore acuto può andare incontro a cronicizzazione: questo processo non è legato meramente al tempo intercorso dall’esordio.

Le modificazioni plastiche avviate dagli stimoli nocicettivi diventano indipendenti da questi per il loro mantenimento; sono reversibili o possono prolungarsi fino a divenire dolore cronico.

In quest’ultimo, le lesioni neurogene e i cambiamenti patologici possono essere permanenti o comunque duraturi a causa di meccanismi di plasticità sinaptica (gli stessi alla base della memorizzazione dei ricordi); inoltre il coinvolgimento emotivo e psicologico è notevolmente più influente sulla gravità dei sintomi riportati dal paziente rispetto al dolore acuto o subacuto.

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